Algemeen
Gele koorts is het prototype van een virale hemorragische
koorts, overgebracht door muggen (Haemagogus spp in Zuid-Amerika en Aedes
spp in Afrika), en komt alleen voor in bepaalde tropische regio's van
sub-Saharaans Afrika en Zuid-Amerika. Het virus heeft in de loop van de
wereldgeschiedenis enorme epidemieën veroorzaakt met vele doden en werd
waarschijnlijk ten tijde van de grote slaventransporten vanuit West-Afrika
in Amerika geïmporteerd. (CDC03, Mona01)
Ziekte
Pathogenese
Vanuit de speekselklier van de besmette mug komt het virus op de plaats van
de beet in het extravasculaire weefsel en dringt in de lymfocyten, waar de
replicatie begint. Het E-glycoproteïne is verantwoordelijk voor de hechting
aan de glyco-aminoglycaanreceptoren op de celmembraan, de incorporatie van
het virus door membraanfusie en de hemagglutinatie.
Via de lymfevaten bereikt het virus de regionale lymfeklieren en binnen 24
uur zijn de Kupffercellen in de lever, de nieren, het beenmerg en de milt
geïnfecteerd.
In het begin van het 'intoxicatiestadium' ontstaat hepatitis door
eosinofiele degeneratie van de levercel, leidend tot celdood. Aantasting van
de hartspier en cytokine-ontregeling veroorzaken hypotensie en shock. De
stollingstoornissen ontstaan enerzijds door een gestoorde aanmaak en
anderzijds door een verhoogdverbruik van de stollingsfactoren door
intravasculaire stolling. (Mona01, Mona04)
Het gelekoortsvirus heeft een relatief lage neurovirulentie, maar vooral
zuigelingen kunnen nu en dan encefalitis ontwikkelen ten gevolge van
toediening van het levend verzwakt vaccinvirus.
Incubatieperiode
De incubatieperiode van gele koorts is drie tot zes dagen.
Ziekteverschijnselen
De infectie verloopt meestal subklinisch: bij twee recente West-Afrikaanse
epidemieën bleek 13 tot 26 % van de geïnfecteerden ziek te worden.
Het ziektebeeld varieert van een mild griepachtig syndroom tot een ernstige
en dikwijls fatale hepatonefritis en hemorragische koorts.
De ziekte begint acuut met hoge koorts, rillingen, hoofdpijn, duizeligheid,
nausea, braken, rugpijn, algemene spierpijnen, soms met congestie van het
gelaat en de conjunctivae. Matige geelzucht en een disproportioneel zwakke
en trage pols, kunnen aanwezig zijn. Dit is de infectiefase, die
verschillende dagen duurt en typisch gevolgd wordt door een kortstondige
verbetering met verdwijnen van de koorts en andere symptomen gedurende
enkele uren tot een dag. Tijdens deze remissie verdwijnt de viremie en
verschijnen de eerste antilichamen.
In de lichte, abortieve gevallen treedt er nu volledig herstel op, maar
15-25% van de patiënten evolueert naar de 'intoxicatiefase': de toestand
gaat snel achteruit met koorts, buikpijn, bloedbraken, bloederige diarree en
bloedingen uit alle lichaamsopeningen, toenemende geelzucht, proteïnurie,
oligurie of anurie, eventueel neurologische symptomen en uiteindelijk shock.
Twintig tot vijftig procent van de patiënten met hepatorenale aantasting
sterven, meestal zeven tot tien dagen na het begin van de ziektesymptomen.
Verschillen in virulentie tussen de verschillende genotypes zouden de
variatie in letaliteit, die tussen 3 en 20% ligt, verklaren. (Mona01,
Mona04).
Verhoogde kans op ernstig beloop
Er zijn aanwijzingen dat de infectie ernstiger verloopt bij jonge kinderen
en oudere personen.
Immuniteit
IgM en neutraliserende antilichamen tegen het E-glycoproteïne verschijnen
tegen het einde van de eerste week. Een doorgemaakte infectie met het
gelekoortsvirus geeft een levenslange immuniteit. In de tropische
regenwouden van West-Afrika loopt de prevalentie van serologisch
vastgestelde immuniteit op met de leeftijd tot 50 à 90% bij de
jongvolwassenen.
Vroegere infecties met andere flavivirussen (bijvoorbeeld Dengue) verhogen
de weerstand tegen gele koorts (zonder dat er sprake lijkt te zijn van een
verhoogd risico op ernstigere infectie, zoals bij dengue bij opeenvolgende
infecties met verschillende serotypes). (Mona01, Robe93)
Microbiologie
Verwekker
Gele koorts wordt veroorzaakt door een rna-virus van het geslacht Flavivirus
(familie Flaviviridae), dat ongeveer zeventig virussen omvat waarvan de
meeste door geleedpotigen worden overgebracht, zoals dengue, Japanse
encefalitis, West-Nile, fsme, Powassan en Murray Valley (Australië). (Mon01)
De Flaviviridae zijn enkelstrengs-rna-virussen. Het E-glycoproteïne is de
belangrijkste component van de virale envelope.
Diagnostiek
48 tot 72 uur na het begin van de symptomen is er een opvallend hoge
stijging van de transaminasen, waarbij de ast-spiegel dikwijls hoger is dan
de alt-spiegel. Er is leukopenie met relatieve neutropenie, maar geen
anemie. Men vindt trombocytopenie, een verlengde stollingstijd en
prothrombinetijd met een verlaagd gehalte fibrinogeen en daling van de
stollingsfactoren II, V, VII, VIII, IX en X. De myocardaantasting kan leiden
tot abnormale ST-T golven op het ecg.
In de differentiaaldiagnose dienen opgenomen te worden: leptospirose, febris
recurrens door Borrelia recurrentis, virale hepatitis (vooral hepatitis E
bij zwangeren en delta hepatitis bij hepatitis-B-dragers), malaria en andere
virale hemorragische koortsen zoals dengue. Detectie van viraal antigeen
door monoclonale elisa of van het viraal rna door rt-pcr in serum is al
mogelijk in de pre-icterische fase. De diagnose kan ook worden gesteld door
een viervoudige stijging van specifieke IgG of het aantonen van IgM.
Kruisreacties in antigeen- en antilichaamtesten met andere flavivirussen
kunnen de diagnostiek compliceren.
Virusisolatie, pcr, antigeendetectie, immunofluorescentie, IgG- en
IgM-bepaling kunnen uitgevoerd worden in het Erasmus MC, Afdeling Virologie,
Unit Diagnostiek, te Rotterdam.
Besmetting
Reservoir
Bij gele koorts wordt onderscheid gemaakt tussen een oerwoudvorm en een
stedelijke vorm. Bij de oerwoudvorm vormen de muggen samen met de apen, die
in de savanne of de tropische wouden leven, het reservoir en wordt de mens
slechts sporadisch besmet (zoönose).
Bij de stedelijke vorm raken muggen in de omgeving van menselijke
woongebieden besmet en kunnen epidemieën buiten het oerwoud uitbreken,
waarbij de mens als reservoir functioneert. Transovariële overdracht bij de
mug is epidemiologisch van belang omdat het virus tijdens het droge seizoen
in de eitjes kan overleven. (Mona01)
Besmettingsweg
De virussen vermenigvuldigen zich in het lichaam van de mug en worden via
het speeksel door een beet overgebracht op de gastheer (aap of mens). Zonder
geschikte mug als vector is besmetting niet mogelijk.
Besmettelijke periode
Een patiënt is de eerste drie tot vier dagen van de ziekte, de tijd dat er
hoge concentraties virus aanwezig zijn in het bloed, besmettelijk voor
eventuele vectoren. In Nederland zijn er geen muggen die geschikt zijn als
vector.
Besmettelijkheid
Er is nooit besmetting van mens op mens aangetoond. Theoretisch zou bij
bloed-bloedcontact tijdens de initiële (= viremische) fase overdracht kunnen
plaatsvinden, maar in de praktijk speelt dit geen rol. In de latere
ziektefase en postmortem is direct contact met organen potentieel risicovol.
Verspreiding
Risicogroepen
Niet-gevaccineerde personen tijdens verblijf in een endemisch gebied.
Verspreiding in de wereld
Gele koorts komt alleen voor in bepaalde landen van tropisch Zuid-Amerika en
in Afrika ten zuiden van de Sahara (zie www.lcr.nl, www.who.int/ith,
www.cdc.gov/travel/diseases/yellowfever.htm en www.promedmail.org). De who
schat dat er, na correctie voor onderreportage, gemiddeld 200.000 gevallen
per jaar voorkomen, waarvan 90% in Afrika, met 30.000 sterfgevallen. In
Afrika zijn er regelmatig epidemieën van zowel de oerwoudvorm als de
stedelijke vorm van gele koorts. In Zuid-Amerika vindt sporadisch infectie
plaats bij bos- of landarbeiders.
Sinds 1980 is er wereldwijd een opvallende toename van de meldingen doordat
een aantal landen in Afrika van algemene vaccinatie zijn overgestapt op
outbreakvaccinatie en doordat de A. aegypti, na aanvankelijk succesvolle
uitroeiing, weer grote gebieden in Zuid-Amerika teisteren. In Azië en
Australië werd gele koorts nooit vastgesteld, ondanks de aanwezigheid van
mogelijke vectoren (onder andere A. aegypti) en een potentieel dierlijk
reservoir (makaken) in Zuidoost-Azië.
Importgevallen
Vanaf 1980 waren wereldwijd slechts negen importgevallen gemeld, waarvan zes
halverwege de jaren negentig van de vorige eeuw. (Cole02) Alle gepubliceerde
importgevallen van de laatste tien jaar zijn fataal afgelopen. Men verwacht
een verdere toename van het aantal importgevallen doordat er steeds meer
gereisd wordt, ook niet gevaccineerd (last minute), en doordat er minder
locale muggenbestrijding plaatsvindt, zowel in Afrika als Zuid-Amerika.
Voorkomen in Nederland
De afgelopen tien jaar is er geen enkel geval van gele koorts gemeld in
Nederland. (IGZ00)
Behandeling
Er bestaat geen antivirale behandeling; specifieke
antilichamen, ribavirine en interferon hebben geen effect. Preventie van
hypoglycemie, maagsonde, maagzuurremming, herstel van de vochtbalans,
dopamine, plasmatransfusie, dialyse en behandeling van secundaire infecties
worden aangeraden, maar schijnen weinig effect te hebben op de irreversibele
aard van de pathofysiologische processen. (Mona01)
Primaire preventie
Immunisatie
Actieve immunisatie
Er is al zestig jaar een zeer efficiënt en veilig vaccin beschikbaar. Dit
vaccin wordt vervaardigd op basis van levend verzwakt virus (17D stam),
gekweekt op bebroede kippeneieren. Een week na een eenmalige subcutane
injectie heeft 95% van de gevaccineerden voldoende antistoffen. De
bescherming houdt minstens tien jaar, maar waarschijnlijk levenslang aan.
Indicaties
Het vaccin is aangewezen voor iedereen boven de negen maanden die reist naar
gebieden met een potentieel infectiegevaar voor de reiziger (endemische
gebieden) en naar gebieden waar men de vaccinatie verplicht stelt (in dat
geval is er niet noodzakelijk infectiegevaar) (zie lcr-landenlijst of
www.who.int/ith). Kinderen tussen zes en negen maanden kan men vaccineren
bij zeer hoog risico (epidemie).
Contra-indicaties
Absolute contra-indicaties: kind onder de zes maanden (encefalitis); een
ernstige allergische reactie na het eten van kippeneieren of na toediening
van het gelekoortsvaccin (in dit geval kan bij hoog infectierisico een
intracutane proefdosis worden toegediend, zie lcr-protocol Gele koorts);
ernstige afweerstoornissen. Relatieve contra-indicaties:
• zwangerschap (bij hoog risico moet dit theoretische risico worden
afgewogen tegen het onbekende risico op bijwerkingen van het vaccin),
• kinderen tussen zes en negen maanden en personen ouder dan 60 jaar.
Bijwerkingen
In 20% van de gevallen treedt na vijf tot tien dagen wat hoofdpijn,
spierpijn of een andere lichte bijwerking op. Anafylactische allergische
reacties zijn zeldzaam (1 op 106). Encefalitis vooral bij kinderen jonger
dan negen maanden. Tussen 1996 en 2001 werden enkele gevallen van
multi-orgaanfalen na vaccinatie beschreven. De frequentie van dergelijke
ernstige reacties wordt geschat op 1 per 200.000-300.000 vaccinaties in het
algemeen en op 1 per 40.000-50.000 voor personen ouder dan zestig jaar.
(MMWR02, WHO03)
Internationaleverplichtingen
Een geldig internationaal vaccinatiebewijs van een door de WHO erkend
gelekoorts-vaccinatie-centrum is vereist bij binnenkomst in een aantal gele
koorts endemische gebieden, en als voorzorg in verschillende landen (Zuidoost-Azië)
indien men vertrekt vanuit endemische gebieden (zie lcr-landenlijst en
www.who.int/ith). Het vaccinatiebewijs is tien jaar geldig en gaat in op de
tiende dag na de eerste vaccinatie, bij hervaccinatie onmiddellijk.
Indien het vaccin om medische redenen niet toegediend kan worden, wordt een
verklaring van contra-indicatie gegeven (zie LCR-protocol Gele koorts).
Passieve immunisatie
Niet van toepassing.
Algemene preventieve maatregelen
Wereldwijde surveillance via de who. Algemene vaccinatie van alle kinderen,
zo mogelijk tegelijk met de mazelenvaccinatie, heeft in endemische gebieden
de voorkeur. Muggenbestrijding is nuttig ter preventie van de stedelijke
vorm. (Mona04, WHO03)
Maatregelen naar aanleiding van een geval
Bronopsporing
Niet van toepassing.
Contactonderzoek
Niet van toepassing.
Maatregelen ten aanzien van patiënt en contacten
Er dienen maatregelen te worden genomen om accidenteel bloedcontact te
vermijden. Er moet informatie worden verzameld over de reis en
vaccinatietoestand, ook van eventuele medereizigers.
Profylaxe
Individuele muggenwering biedt onvoldoende bescherming. Specifieke
antilichamen of interferon kunnen theoretisch nuttig zijn binnen enkele uren
na besmetting en kunnen experimenteel als postexpositieprofylaxe dienen
(bijvoorbeeld bij een laboratoriumbesmetting bij een niet-gevaccineerd
persoon).
Wering van werk, school of kindercentrum
Wering is niet van toepassing omdat gele koorts niet van mens op mens
overdraagbaar is.