Wat is Cystic Fibrosis?
Cystic Fibrosis (ook bekend als CF, mucoviscoidosis, of mucoviscidosis) is een aangeboren en erfelijke aandoening, die (vooralsnog) niet te genezen is. Bij cystic fibrosis is er iets mis bij de aanmaak van slijm. Slijm wordt gemaakt door bepaalde klieren in het lichaam. Via slijm kunnen bijvoorbeeld afvalstoffen uit het lichaam - zoals stofdeeltjes en bacteriën die worden ingeademd - worden afgevoerd. Ook kunnen via slijm bepaalde stoffen die betrokken zijn bij de voedselvertering vanuit de alvleesklier naar de darmen vervoerd worden. Tevens zorgt het ervoor dat vetverteringsstoffen (enzymen) van de alvleesklier naar de dunne darm worden getransporteerd.

Bij cystic fibrosis wordt er taai slijm, dat ook meer zout bevat, gemaakt. Hierdoor kan het slijm zich ophopen. Dit leidt tot ontstekingen in de longen en tot ophopingen in de afvoergangen van de alvleesklier en lever. Het gevolg is dat onder andere de volgende symptomen ontstaan: zoutsmakende transpiratie, terugkerende luchtweginfecties, groeiachterstand, vette ontlasting, verstopping van de darmen en diabetes mellitus. Mannen met CF zijn meestal onvruchtbaar door het ontbreken van de zaadleiders. De kenmerken symptomen treden meestal op tijdens kinderleeftijd.
Cystic Fibrosis is blijvend, waarbij tijdens het verloop van de ziekte de klachten over het algemeen steeds ernstiger worden.

Dit leidt meestal tot een beperkte levensverwachting. Naar schatting lijden er in Nederland 1300 mensen aan deze ziekte. Dit lijkt weinig, maar het is daarmee één van de meest voorkomende erfelijke aandoeningen met een beperkte levensverwachting onder het blanke ras. Door intensieve (medische) zorg is tegenwoordig de kwaliteit van leven van Cystic Fibrosis patiënten sterk verbeterd. De gemiddelde levensverwachting is momenteel ongeveer 35 tot 40 jaar. Het aantal volwassen patiënten in Nederland bedraagt inmiddels meer dan 600.
Ieder mens heeft op verschillende plaatsen in het lichaam kliertjes zitten die vocht afscheiden. Dit vocht wordt ook wel slijm genoemd.

Het verloop van Cystic Fibrosis is zeer grillig en voor bijna iedereen anders. Ook de ernst van de klachten en de daarmee samenhangende levensverwachting kan per patiënt belangrijk verschillen. Vooral de longen zorgen bij de meeste patiënten voor ernstige problemen. Cystic fibrosis (CF) is een erfelijke aandoening die in Nederland bij 1 op de 3600 kinderen voorkomt.

Alle patiënten hebben een progressief verlies van longfunctie ten gevolge van ernstig verlopende infecties en een overmatige ontstekingsreactie in de luchtwegen. Hiernaast treden complicaties op die de prognose van CF-patiënten ernstig kunnen verslechteren: pancreasinsufficiëntie, kolonisatie van de luchtwegen met Pseudomonas aeruginosa, neuspoliepen, levercirrose, diabetes mellitus en allergische bronchopulmonale aspergillose. Door toegenomen behandelmogelijkheden is de prognose voor kinderen met CF afgelopen jaren sterk verbeterd. De levensverwachting anno 2003 is echter nog steeds beperkt tot gemiddeld 32 jaar.

CF staat bekend als een klassiek monogenetische, autosomaal recessief overervende aandoening, veroorzaakt door een mutatie in het Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator (CFTR) gen op chromosoom 7.

Wereldwijd zijn ruim 1000 verschillende mutaties beschreven, die allen leiden tot een afwezig of een defect CFTR eiwit. In Nederland heeft 50-60% van de patiënten een homozygote dF508 mutatie. Binnen deze genetisch homogene groep zijn opvallende verschillen in de ernst van het pulmonale ziektebeloop en in het optreden van de niet-pulmonale complicaties. Omgevingsfactoren verklaren deze verschillen in CF-fenotype onvoldoende. Zelfs binnen een gezin worden verschillende fenotypen gezien. In de Europese tweelingen-studie komt het fenotype van monozygote tweelingen veel sterker overeen dan dat van dizygote tweelingen, hetgeen suggereert dat het CF-fenotype wordt beïnvloed door modificerende genetische factoren.

Onderzoek
Recent is een aantal specifieke voorbeelden van dergelijke 'modifier genes' beschreven. Diverse polymorfismen van genen die coderen voor onderdelen van de inflammatoire cascade blijken geassocieerd te zijn met de ernst van het pulmonale ziektebeloop. Ook het optreden van niet-pulmonale complicaties bij CF-patiënten lijkt beïnvloed te worden door modifier genes. Zo werd een locus op chromosoom 19q13.2 beschreven, dat geassocieerd is met het optreden van meconium ileus. Ook CF-gerelateerde chronische leverziekte is mogelijk geassocieerd met polymorfismen van levergeassocieerde eiwitten, zoals MBL, GSTM1 en a1-antitrypsine (a1AT). Voor andere niet-pulmonale complicaties bij CF zijn op dit moment geen modifier genes bekend. In deze studie gaan we uit van de hypothese dat CF geen klassiek monogenetische aandoening is maar dat disease modifier genes het beloop en fenotype van CF bepalen.
Gezien de ernst van de infecties en de overmaat aan ontstekingsreactie bij patiënten met CF veronderstellen we dat polymorfismen in een aantal kandidaat-genen gerelateerd aan de innate en adaptive immunity een belangrijke rol spelen in de heterogeniteit van het ziektebeeld.De studie zal antwoord geven op 3 specifieke vragen:

Zijn polymorfismen van een aantal kandidaat-genen met betrekking tot de innate en adaptive immunity gerelateerd aan de ernst van het pulmonale ziektebeloop bij CF-patiënten met een homozygote dF508 mutatie?
Zijn polymorfismen van een aantal kandidaat-genen met betrekking tot de innate en adaptive immunity gerelateerd aan het optreden van pancreasinsufficiëntie, kolonisatie met P. aeruginosa, levercirrose, neuspoliepen, allergische bronchopulmonale aspergillose en diabetes mellitus bij CF-patiënten met een homozygote dF508 mutatie?
Wat is de toegevoegde waarde van deze polymorfismen ten opzichte van de CFTR-mutatie en klinische parameters in het voorspellen van het pulmonale ziektebeloop en van het optreden van niet-pulmonale complicaties?

Uitvoering
De uitvoering vindt plaats in het CF-Centrum Utrecht. Hier worden 260 van de 600 Nederlandse kinderen met CF behandeld en wordt circa de helft van alle Nederlandse longtransplantaties bij patiënten met CF verricht. Het onderzoek van het CF-Centrum Utrecht is ingebed in de researchgroep Pediatric Immunology and Infectious Diseases van de Onderzoeksschool Infectie en Immuniteit van de Universiteit Utrecht. Binnen deze researchgroep bestaat een jarenlange succesvolle samenwerking tussen de afdelingen kinderlongziekten, kinderimmunologie, kinderinfectiologie en KNO-heelkunde van het UMC Utrecht. Het AGIKO-project zal bestaan uit twee fasen. In de diagnostische fase zal de relatie tussen kandidaat modifier genes en klinische patiëntenkarakteristieken worden onderzocht. Dit onderdeel betreft een retrospectief cohort-onderzoek van alle patiënten met een homozygote dF508 mutatie. De te onderzoeken genen zijn SP-A, SP-D, TLR2, TLR4, IL4, IL4R, IL6, IL8, IL10, IL10R, IL13, IL1ß, TNFa, TNFRI, TNFR2, INFg;, INFgR1, INFgR2, CC16, CD14, C1-inh, PAI1, TGFß, MBL, NOS2a, FcgRII, FcgRIIA, FcgRIIIB, BSEP, FIC1, MRP2 en MDR1. Voor een aantal van deze genen is een relatie tussen polymorfismen en ernst van bacteriële infecties bij kinderen zonder CF aangetoond. De klinische karakteristieken van alle patiënten in het CF-centrum Utrecht zijn vanaf 1997 jaarlijks vastgelegd in de database van de 'jaarlijkse check-up'. Deze check-up bestaat uit: longfunctie, pancreasfunctie, sputumkweek, leverfunctie, endoscopisch onderzoek van de neus, screening op diabetes mellitus en ABPA. Het longitudinale beloop van deze klinische karakteristieken zal worden bestudeerd in relatie tot de klinische karakteristieken at baseline en tot de expressie van de genoemde kandidaat modifier genes. Dit deel van het onderzoek zal worden verricht tijdens de eerste twee jaren van de AGIKO periode. In de prognostische fase zal met behulp van de uitkomsten van de diagnostische fase de prognostische capaciteit van elk van de klinische en genetische patiëntkenmerken worden bepaald. Hiermee zal een multivariaat model worden geconstrueerd voor het voorspellen van de snelheid van longfunctie-verslechtering, het optreden van pancreasinsufficiëntie, het tijdstip van kolonisatie met Ps. aeruginosa, het optreden van chronische leverziekte, van neuspoliepen, van diabetes en van ABPA. Tijdens de laatste 6 jaar van de AGIKO periode zal dit prognostische model worden getoetst in een prospectieve cohortstudie. Hier zullen alle patiënten van het CF-Centrum Utrecht in worden betrokken. Tevens zal de prospectief de capaciteit van het model worden bepaald voor het voorspellen van mortaliteit.

advertenties

contact

disclaimer

zoeken

zorglinks